淝水之战以后，东晋的外部威胁解除了，其内部的社会矛盾则日趋尖锐。谢安权重招忌，被迫出镇广陵(今江苏扬州)，中央由宗室司马道子辅政。隆安元年(397)后，南兖、荆、广、雍诸州刺史相继起兵反对道子专权，不久，荆州刺史桓玄吞并了其他同伙，控制了长江中、上游广大地区，北府新军阀刘牢之控制了长江下游的江北地区，朝廷管得住的不过苏南、浙东的八个郡，它们几乎承担东晋政府的全部赋役。而且，以王、谢二姓为首的中原士族南渡时为避免与江南士族发生过于强烈的冲突，也正是拥向浙东一带经营田庄别墅，土地关系格外紧张，阶级矛盾迅速激化。道子死，子元显擅权，为加强抗衡桓玄、刘牢之的军力，于隆安三年(399)强制征调东南八郡“免奴为客”者当兵，成为东晋末农民大起义的导火线。起义历时十二年，可分两个阶段。第一阶段(399－402)由孙恩领导，以海岛(约当今浙江舟山群岛一带)为大本营，曾四次登陆，主要活动在今浙江、江苏的沿海地区，队伍从一百余人发展到数十万，屡次攻破诸郡县，杀会稽内史王凝之。吴兴太守谢邈、永嘉太守谢逸、吴郡太守袁山松、卫将军谢琰等，声威大振，但也多次为晋将刘牢之所败。隆安六年(402)，孙恩攻临海(今属浙江)受重挫，投海自杀，家属、士卒从死者百余人。第二阶段(402－411)由卢循领导，主要活动在今东南各省的内地(此时东晋政府已加强沿海地区的防务)。卢循在孙恩死后率其余部数千人浮海南下，攻陷番禺(今广东广州)、始兴(今广东韶关市东南)，俘广州刺史吴隐之，屯兵休整。义熙六年(410)，分兵两路北进，卢循部越五岭，攻长沙，取巴陵(今湖南岳阳)；徐道覆部破庐陵(今江西吉水北)、豫章(今江西南昌)，沿江东下。两路义军会师，大败北府名将刘毅，包围晋都建康(今江苏南京)。晋将刘裕北伐灭南燕，率军回救。循畏裕，用兵部署犹豫迟疑，数战不利，南撤至广州，转攻交州，战败投水自杀，起义归于失败。但它基本上摧毁了东晋政权，沉重打击了士族地主，尤其是王、谢家族从此一蹶不振。关于这次起义的史料，冯君实《晋书孙恩卢循传笺证》(中华书局)一书搜集甚详。关于这次起义的性质，各家看法不同，范文澜《中国通史简编》(人民出版社)第二编第五章第一节认为，起兵的党徒是一群信奉五斗米道的无赖，专事屠杀掳掠，孙恩还多少算是率领农民起义，卢循则完全是五斗米道作乱。上举冯书《前言》认为，起兵的社会基础是尖锐复杂的阶级矛盾，斗争主力是三吴的逃亡奴隶、依附农和免奴为客者，虽然五斗米道组织群众有消极作用，卢循主事斗争有所变化，但均未改变农民起义的性质。